研究内容紹介
発がんメカニズムを分子レベルで正しく理解することは、日本人の死亡原因第一位であるがんを撲滅するために必須で、新たながんの診断・治療法の開発にも不可欠です。近年、ゲノムプロジェクトの成果をもとに、non-coding RNAなどのRNAの解析が網羅的に進み、発がんとRNAとの様々な関連が明らかになりつつあります。 AU-rich element (ARE)を持つmRNAも細胞がん化との関連が注目されており、ARE-mRNAが核外輸送され安定化されると細胞がん化に寄与することを我々を含む多くの研究グループが解明しました。AREはがん遺伝子など、主に細胞の増殖に関わる遺伝子から転写されるmRNAの3’非翻訳領域に存在するアデニンとウラシルに富んだエレメントで、ARE-mRNAは正常細胞では転写後すぐに分解されますが、ストレス等の刺激で一時的に核外輸送・安定化され、しばらくするとまた元の分解サイクルに戻ります。そして、何らかの発がん刺激が細胞に加わると、ARE-mRNAは恒常的に安定化され、細胞がん化を誘発します。この「ARE-mRNAの輸送・安定化による細胞がん化機構」は、非常に多くの種類のがん細胞で確認されており、新たな細胞がん化機構として注目されています。また、「ARE-mRNAの輸送・安定化」は、炎症細胞やウイルス感染細胞など、がん以外の疾患に関わる細胞でも見られることも明らかになっています。 本分野では、最近、アデノウイルスの増殖にもARE-mRNAの輸送・安定化が重要な働きをしていることを見出し、現在、既存のウイルスとは異なる、新しい理論基盤に基づく腫瘍溶解アデノウイルスを開発しています。このウイルスは、ARE-mRNAが安定化されているがん細胞では増殖でき、その結果がん細胞が破壊されますが、正常細胞では増殖できずなんの影響も与えません。 このように、本分野では、RNAやウイルスなどを対象にした分子生物学的解析法を基盤として、新たな発がん機構の解明を行い、その知見を応用した新たながんの診断・治療法の開発について基礎から応用までの体系的な教育・研究を行います。
主な発表論文等
論文
- Yanagawa-Matsuda A, Mikawa Y, Habiba U, Kitamura T, Yasuda M, Towfik-Alam M, Kitagawa Y, Minowa K, Shindoh M, Higashino F. Oncolytic potential of an E4-deficient adenovirus that can recognize the stabilization of AU-rich element containing mRNA in cancer cells. Oncol. Rep.. 41, 954-960 (2019).
- Kuroshima T., Aoyagi M., Yasuda M., Kitamura T., Jehung J.P., Ishikawa M., Kitagawa Y., Totsuka Y., Shindoh M. and Higashino F. Viral mediated stabilization of AU-rich element containing mRNA contributes to cell transformation. Oncogene, 30, 2912-2920 (2011).
- Higashino F., Aoyagi M., Takahashi A., Ishino M., Taoka M., Isobe T., Kobayashi M., Totsuka Y., Kohgo T. and Shindoh M. Adenovirus E4orf6 targets pp32/LANP to control the fate of ARE-containing mRNAs by perturbing the CRM1-dependent mechanism. J. Cell Biol. 170, 15-20 (2005).
- Higashino F., Pipas J.M. and Shenk T. Adenovirus E4orf6 oncoprotein modulates the function of the p53-related protein, p73. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15683-15687 (1998).
- Higashino F., Yoshida K., Fujinaga Y., Kamio K. and Fujinaga K. Isolation of a cDNA encoding the adenovirus E1A enhancer binding protein : A new human member of the ets oncogene family. Nucl. Acids Res. 21, 547-553 (1993).
- Mikawa Y., Towfik Alam M., Hossain E., Yanagawa-Matsuda A., Kitamura T., Yasuda M., Habiba U., Ahmed I., Kitagawa Y., Shindoh M., Higashino F. Conditionally Replicative Adenovirus Controlled by the Stabilization System of AU-rich Elements Containing mRNA. Cancers 12, 1205; doi:10.3390/cancers12051205. (2020).
- Hossain E., Habiba U., Yanagawa-Matsuda A., Alam A., Ahmed I., Towfik Alam M., Yasuda M., Higashino F. Advantages of Using Paclitaxel in Combination with Oncolytic Adenovirus Utilizing RNA Destabilization Mechanism. Cancers 12, 1210; doi: 10.3390/cancers12051210. (2020).